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2023 ASCO胃癌前沿弘扬，一睹为快。

在刚刚竣事的2023 ASCO大会上，晚期胃癌的学术弘扬精彩纷呈，包括HER2阳性胃癌围术期抗HER2蚁合休养的愚弄、明星靶点CLDN18.2的新药研发进程、HER2阴性胃癌免疫休养的弘扬。 其中，一些新的药物和休养有筹划刚刚参加了临床考验阶段，而一部分商酌也曾获得了特等显耀的效果。 这些商酌后果不仅将为晚期胃癌患者带来了愈加灵验的休养遴荐，同期也将鼓励胃癌鸿沟的发展。 医学界肿瘤频谈邀请复旦大学附庸肿瘤病院王辰辰教会对议论实质作把稳解读与点评，现打劫要点整理如下，以飨读者。

1

抗HER2休养弘扬

东谈主表皮孕育因子受体2（HER2）是当今晚期胃癌中最常见的靶点之一。既往多项临床商酌也曾阐发，关于HER2阳性的晚期胃癌患者，抗HER2休养不错带来明确的休养获益。而关于既往未经休养的HER2阳性患者，是否更早愚弄抗HER2休养，以致在围术期即运转抗HER2休养不错带来更大的活命获益？本次ASCO大会的三篇节录为后续的商酌标的带来了一些启发。

CPS情景故意于识别从伊匹木单抗+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗一线休养中获益的患者[1]

AIO INTEGA商酌评估了纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+伊匹木单抗（伊匹木单抗组）与曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+mFOLFOX6（FOLFOX组）在HER2阳性胃癌初治患者中的疗效和安全性。对82例可评估患者进行的过青年物标记物分析自满，跟着随访技艺延迟（中位随访技艺为18.8个月），FOLFOX组和伊匹木单抗组的总活命弧线存在交叉，最终中位OS分别为22.1和23.3个月，在数值上更故意于伊匹木单抗组。根据中心实验室评估的CPS，CPS≥5的患者中，FOLFOX组和伊匹木单抗组的OS分别为22.7和12.6个月，而CPS＜5的患者中，两组OS分别为22.1和32.2个月。

表1. AIO INTEGA商酌中伊匹木单抗组与FOLFOX组患者不同止境的获益一览

既往报谈的适度中伊匹木单抗组短期疗效有限，而本次更新的适度自满，跟着随访技艺延迟，伊匹木单抗组的OS获益更为明显，况且与CPS情景呈负议论，概况双免的蚁合愚弄在某种程度上提升了机体免疫系统对肿瘤的交代。将来仍需进一步分析基线临床和分子数据，从而更好地识别出从“双免+抗HER2靶向”有筹划中获益的患者亚组。是以关于HER2阳性胃癌一线去化疗的模式，是否需要精确筛选获益东谈主群，或是遴荐靶免蚁合ADC药物的休养模式，议论的商酌仍有待进一步探索。

围术期化疗蚁合抗HER2休养概况灵验，但仍需更大宗据考据[2]

当场、开放标签的Ⅱ期EORTC 1203 INNOVATION商酌评估了围手术期化疗（A组）、曲妥珠单抗+围手术期化疗（B组）以及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+围手术期化疗（C组）在HER2阳性可切除胃癌的疗效和安全性。化疗有筹划率先为顺铂（80 mg/m2 d1）+卡培他滨（2x1000 mg/m2/d d1），术前术后休养3个周期；在FLOT-4商酌发表后，2019年将化疗有筹划立异为4个周期FLOT，FOLFOX或CAPOX看成不妥当FLOT患者的替代有筹划。

适度自满，主要病理学缓解（MPR）率为84.0％，三个休养组的mpRR分别为23.3％、37.0％、26.4％。C组的mpRR比较A组加多了3.1％（单侧p=0.378）；B组的mpRR与A组比较加多了13.7％（单侧p=0.099）。修改有筹划后三个休养组的mpRR分别为33.3％、53.3％和37.9％，而修改有筹划前分别为8.3％、16.7％和12.5％。该商酌并未达到主要商酌止境，但曲妥珠单抗+围手术期化疗展现出较好的抗肿瘤作用，尤其是以FLOT为基础的化疗有筹划，后续可随访更大宗据以确信该有筹划的使用价值。

替雷利珠单抗蚁合曲妥珠单抗和化疗具有临床获益趋势及可控的安全性数据[3]

一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期商酌探索了可切除HER2阳性胃癌围手术期禁受替雷利珠单抗蚁合曲妥珠单抗和化疗休养的疗效和安全性。共纳入12例患者，中位随访技艺为7.3(0.4-16.9)个月。其中7例患者完成了手术，5例患者正在禁受新援救休养。R0切除率为100%，3例患者（42.9%）达到pCR，4例患者（57.1%）达到MPR。术后病理自满肿瘤分期下跌率为71.4%（5例）。该商酌初步阐发了在HER2阳性胃癌围手术期内愚弄免疫蚁合抗HER2休养可获得细腻获益，或将为HER2阳性胃癌带来新的休养遴荐。

2

CLDN18.2休养弘扬

晚期胃癌的靶点探索从未罢手，继HER2之后，Claudin-18.2（CLDN18.2）绽放了胃癌休养鸿沟的又一探索上升，逐渐剖析出包括zolbetuximab等在内的多种新式休养有筹划。

在2023年ASCO GI及ASCO两个海外大会中，靶向CLDN18.2单抗的zolbetuximab报谈了其两项全国、Ⅲ期、当场对照商酌SPOTLIGHT和GLOW商酌，阐发了在CLDN18.2阳性/HER2阴性胃癌患者中， zolbetuximab蚁合化疗（分别为mFOLFOX6或CAPOX）一线休养时，PFS和OS有临床真理和统计学真理的显耀改善，但相较于对照组，ORR的获益并不显耀（SPOTLIGHT：62.1% VS 60.7%；GLOW：48.8% VS 53.8%）。同期，商酌者对两项商酌进行归来性分析发现[4]，约36.9%-43.7％的局部晚期、不行切除胃癌患者中存在CLDN18.2高抒发，其中，CLDN18.2的抒发与患者性别、种族、年齿及Lauren分型有显耀议论性，相较于男性，女性患者的阳性率更高（42.8% vs 36.2%，P＜0.0001），种族方面，亚洲东谈主群和白种东谈主的阳性率分别为（36.4% vs 42.3%，P=0.0004），在不同的Lauren分型中，满盈型患者阳性率最高，为48.3%，P=0.0002；而CLDN18.2的抒发与疾病类型（GC/GEJC）、肿瘤部位（近端胃/远端胃）、样本网罗花样 （活检/切除）、网罗部位 （原发灶/更动灶）等无关。

本次大会中还公布了Ⅱ期ILUSTRO临床考验的两个新部队的商酌想象[5]，部队4A和4B商酌将评估zolbetuximab蚁合FOLFOX6与纳武利尤单抗用于CLDN18.2阳性/HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性。除了抗CLDN18.2的单克隆抗体外，比年来议论CLDN18.2的CAR-T、ADC的药物也恒河沙数，期待将来更多商酌适度的公布。

3

免疫休养弘扬

免疫休养在晚期胃癌的探索也日月牙异，本次ASCO大会更新了ATTRACTION-5、CheckMate 649、KEYNOTE-859这三个要津Ⅲ期商酌的最新后果。

纳武利尤单抗蚁合化疗用于晚期胃癌术后援救休养，未达到无复发活命期（RFS）主要止境[6]

ATTRACTION-5是一项多中心、双盲、当场的III期临床商酌，评估纳武利尤单抗蚁合化疗（Nivo+CTX）看成术后援救休养晚期胃癌患者的疗效。商酌禁受D2或更长技艺的胃切除术的Ⅲ期胃癌患者，将其1:1当场分拨到Nivo+CTX组（377例）或安危剂+化疗（Placebo+CTX）组（378例）。适度自满，中心评估的RFS主要疗效止境未达到；Nivo+CTX组的3年RFS率为68.4%，Placebo+CTX组为65.3%。Nivo+CTX组的术后援救休养筹画完成率为61.5%，Placebo+CTX组为71.4%。在D2或更长技艺的胃切除术Ⅲ期胃癌患者中，Nivo+CTX对比Placebo+CTX的ATTRACTION-5商酌中未达到RFS的主要止境。

纳武利尤单抗蚁合化疗用于晚期一线系统领疗，3年永久随访数据自满疗效可靠[7]

CheckMate 649商酌自满，纳武利尤单抗蚁合化疗在未经休养的晚期胃癌患者中自满出具有临床真理的OS和PFS获益，其两年随访数据发挥纳武利尤单抗蚁合化疗具有捏续的临床获益。本次ASCO大会公布了其3年永久随访数据。

在PD-L1 CPS≥5且基线有可测量病灶的患者中，纳武利尤单抗+化疗组中由盲态孤苦中心审查委员会（BICR）评估的ORR为60%(95% CI 55–65)，化疗组为45%(95% CI 42–50)；在悉数当场化患者中，纳武利尤单抗+化疗组BICR评估的ORR为58%(95% CI 54–62)，而化疗组为46% (95% CI 42–50)。在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗组对比化疗组缓解更捏久（中位DOR分别为9.6个月 vs 7.0个月）；在悉数当场化患者中，中位DOR分别为8.5个月和6.9个月。在大大宗事先指定的亚组中不雅察到纳武利尤单抗+化疗的OS获益。莫得发现新的安全信号。

流程3年随访，不雅察到纳武利尤单抗+化疗相较于化疗具有临床真理的永久活命上风和可禁受的安全性，这些数据进一步复古纳武利尤单抗蚁合化疗用于未经休养的晚期胃癌患者的一线表率休养。

帕博利珠单抗蚁合化疗可能成为无需研究PD-L1水平的晚期胃癌一线表率休养[8]

KEYNOTE-859商酌旨在评估帕博利珠单抗蚁合化疗用于HER2阴性晚期胃癌患者的疗效和安全性。该商酌纳入HER2阴性、既往未休养的局部晚期或更动性胃癌、已知PD-L1 CPS及格患者，按1:1当场分拨至帕博利珠单抗蚁合化疗组（n=790）或安危剂组（n=789）。适度自满：

在PD-L1 CPS≥1的东谈主群中，帕博利珠单抗组（n=618）和安危剂组（n=617）的中位OS分别为13.0个月和11.4个月，中位PFS分别为6.9个月和5.6个月，ORR分别为52.1%和42.6%，中位DOR分别为8.3个月和5.6个月。

在PD-L1 CPS≥10的东谈主群中，帕博利珠单抗组（n=279）和安危剂组（n=272）的中位OS分别为15.7个月和11.8个月，中位PFS分别为8.1个月和5.6个月，ORR分别为60.6%和43.0%，中位DOR分别为10.9个月和5.8个月。

在PD-L1 CPS≥1和≥10的东谈主群中，帕博利珠单抗蚁合化疗均可使患者有显耀的活命获益。基于ITT东谈主群的疗效和安全性适度，不管患者PD-L1抒发若何，帕博利珠单抗蚁合化疗齐可能看成一线休养局部晚期或更动性HER2阴性胃癌患者的新遴荐。

近些年，跟着更多免疫查验点扼制剂蚁合休养的适度闪现，晚期胃癌一线休养的OS数据也在不断被刷新，HER2阴性胃癌患者有了更多的免疫休养遴荐。

表2. 免疫+化疗一线休养HER2阴性胃癌临床商酌汇总

众人点评

跟着医学科技的不断突出、新靶点的不断问世、新式休养有筹划的不断出现，胃癌的精确休养在近几年迎来了突飞大进的弘扬。本年ASCO大会的更新为临床大夫的休养遴荐充实了新的凭证。AIO INTEGA商酌跟着随访技艺延迟，部分患者可从双免蚁合化疗中获益，但关于一线去化疗的模式，是否需要精确筛选获益东谈主群，或是遴荐靶免蚁合ADC药物的休养模式，仍有待进一步探索。而关于CLDN18.2的休养，在胃癌中大要有42-86%患者有CLDN18.2的抒发，2023年CSCO胃癌指南已将CLDN18.2的病理检测看成2B类、Ⅲ级保举，针对CLDN18.2高抒发的一线胃癌患者，zolbetuximab蚁合化疗的Ⅲ期SPOTLIGHT、GLOW商酌已提供了强有劲的凭证，有望改写将来晚期胃癌一线的休养花样。然则将来议论CLDN18.2的检测步调、cutoff值、biomarker分析及最好蚁合有筹划的探索，仍濒临诸多挑战，需要更多商酌数据的报谈；此外，KEYNOTE859的商酌也进一步阐发了免疫蚁合化疗在HER2阴性一线胃癌患者中的表率休养地位，PD-L1 CPS≥10的东谈主群相较ITT东谈主群和CPS≥1东谈主群的活命获益更为显耀。

比年来跟着胃癌精确化休养门径加速，关于胃癌一线靶向休养的探索未艾方兴，在ASCO中也报谈了几项针对DKK1、FGFR2b、LAG-3、TIGIT等靶点的早期商酌适度，初步阐发了疗效及安全性；在商酌进程加速的同期，将来议论晚期胃癌患者一线不同休养有筹划遴荐值得念念考，有必要对患者进行精确分层休养，关于HER2阳性可研究曲妥珠单抗+化疗±免疫；而HER2阴性东谈主群免疫蚁合化疗已成为表率，但关于不同PD-1的遴荐、CPS评分的界值、CLDN18.2+且PD-L1+的东谈主群若何遴荐休养有筹划，以致是HER2低抒发胃癌的是否有必要分别加入抗HER2休养，均需要更多商酌来得到最好休养有筹划，使患者获益最大化。

另外，在胃癌围术期的两项商酌，ATTRACTION-5商酌，看成第一个免疫在胃癌围术期探索的三期商酌，商酌组中纳武利尤单抗蚁合化疗相较于化疗在术后援救休养中未达到RFS的主要止境，教导了精确休养在更早期胃癌的休养仍存在很大的探索空间，加强对PD-L1抒发水良善患者特征的筛查，以筛选出最妥当精确休养的患者东谈主群特等病笃。关于HER2阳性患者的围手术期休养探索，曲妥珠单抗+化疗自满出值得探究的缓解率，而进一步添加帕妥珠单抗加多了毒性但未提升疗效，需要更长随访数据来确信曲妥珠单抗+化疗在围手术期的临床价值。

全体而言，本次ASCO大会中议论胃癌的商酌弘扬使得患者的休养有筹划愈加万般化和个体化，期待将来有更多临床数据的更新以及更多药物的临床准入，为患者带来更好的休养获益，提升患者生活质地。

众人简介

王辰辰 教会

复旦大学附庸肿瘤病院消化肿瘤内科副主任医师，肿瘤学博士

中国低级保健基金会结直肠癌专委会委员

中国东谈主口促进会肿瘤患者关爱责任委员会委员

上海市抗癌协会药物临床商酌专委会委员

上海市抗癌协会肝胆肿瘤空洞休养专委会委员

上海市抗癌协会脑更动瘤专委会委员

参考文件：

[1]Joseph Tintelnot, Alexander Stein, Lisa Paschold, et al. Final survival results of ipilimumab or FOLFOX in combination with nivolumab and trastuzumab in previously untreated HER2 positive esophago gastric adenocarcinoma: The randomized AIO INTEGA trial. 2023 ASCO. Abstract 4026.

[2]Anna Dorothea Wagner, Heike I. Grabsch, Murielle Mauer, et al. Integration of trastuzumab (T), with or without pertuzumab (P), into perioperative chemotherapy (CT) of HER-2 positive gastric (GC) and esophagogastric junction cancer (EGJC): First results of the EORTC 1203 INNOVATION study, in collaboration with the Korean Cancer Study Group, and the Dutch Upper GI Cancer group. 2023 ASCO. Abstract 4057.

[3]Chunlin Zhao, Xiangrui Meng, Zhengzheng Shan, et al. Efficacy and safety of perioperative chemotherapy combined with tislelizumab and trastuzumab for HER2-positive resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/ EGJC): Preliminary results of a phase 2, single-arm trial. 2023 ASCO. Abstract e16084.

[4]Kohei Shitara, Rui-Hua Xu, Diarmuid Martin Moran, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). 2023 ASCO. Abstract 4035.

[5]Kohei Shitara, Kensei Yamaguchi, Hirokazu Shoji, et al. Phase 2 trial of zolbetuximab in combination with mFOLFOX6 and nivolumab in patients with advanced or metastatic claudin 18.2-positive, HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinomas. 2023 ASCO. Abstract TPS4173.

[6]Masanori Terashima, Yoon-Koo Kang, Young-Woo Kim, et al. ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III (pStage III) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. 2023 ASCO. Abstract 4000.

[7]Yelena Y. Janjigian, Kohei Shitara, Markus H. Moehler, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 3-year follow-up from CheckMate 649. 2023 ASCO. Abstract 4025.

[8]Sun Young Rha, Lucjan Wyrwicz, Patricio Eduardo Yanez Weber, et al. KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Outcomes in the protocol-specified PD-L1–selected populations. 2023 ASCO. Abstract 4014.

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专科东谈主士进行医学科学疏导，无用于推行贪图

审批编号：CN-118320

过时日历：2023-12-31